医药网**月**日讯　在美国资本市场,对于仿制药企业而言,其壁垒虽然没有创新药企业估值那么高,护城河未必有创新性企业宽广,但如******业绩的持续增长,亦可以给予一定的估值水平。从历史数据来看,******在利润正常的情形下其估值在*-**倍之间波动,但总体来看,仿制药企业市值往往很难突破***亿美元。*、跨国药企、仿制药企和创新药企,美国投资者这样估值从全球来看,医药行业本身是一个依靠创新驱动的行业。从全球市值排名前**位的跨国药企发展模式来看基本上都是:高强度的研发投入造就系列重磅新产品(高定价)上市,为上市公司带来巨额利润,从而进一步支撑企业的后续研发,形成研发-产出-投入的良性循环。但是由于跨国药企巨大的体量和产品线的繁多,单一******业绩的大幅提升。相反,一旦有重磅产品专利到期,专利悬崖之后往往企业的业绩会迎来一定的波动。因此,多数千亿美元市值以上的跨国药企从业绩增长的角度来看已经进入成熟阶段,从美股等资本市场的估值来看也未必可以给予超过**倍的高估值水平。因此即使对于每年研发投入过百亿美元的跨国药企而言,高强度的研发投入也未必可以带来较高的估值水平,而是看公司当下以及产品线及未来业绩的成长性。但是美股对于一些中小市******,出于对其新产品上市后带来的业绩弹性,即使在没有盈利的情况下,投资者往往也愿意给予较高的估值水平。但是对于仿制药企业而言,其壁垒虽然没有创新药企业估值那么高,护城河未必有创新性企业宽广,但如******业绩的持续增长,亦可以给予一定的估值水平。从历史数据来看,******在利润正常的情形下其估值在*-**倍之间波动,但总体来看,仿制药企业市值往往很难突破***亿美元。仿制药竞争格局方面,由于在美国市场,仿制药的竞争高度同质化,而下游客户又非常集中(前三家医药分销商占有超过**%的批发业务),从而使得仿制药企业的议价能力较为薄弱,所以美国市场仿制药的竞争则主要体现在时间和价格/成本竞争等两个方面:首先是部分专利挑战品种上市时间的竞争(挑战成功的品种可获得***天的独占期和相对高的定价权);其次是多数仿制药成本的竞争(在这方面原料药-******往往具备优势)******而言,尽管其可能很长一段时间处于未盈利的状态,但鉴于其在研产品上市后较高的销售预期,美股投资者仍愿意给于其较高的估值水平。******的股价表现来看,从II期到III期之间由于创新药的部分临床数据已经有所披露,投资者对新品种未来的空间和试验数据有较为“美好”的憧憬,“朦胧美”之下往往是比较好的投资机会。比如近年来较为受投资者追捧的百济神州、Loxo Oncology、Array BioPharma等都是属于市值在***亿美元以下的中小型Biotech******,这些公司由于在某些细分领域领先的研发水平,往往也是大型跨国药企比较青睐的并购对象。*、影响美国仿制药格局的上下因素****年*月美国国会签署通过《Hatch-Waxman法案》(《药品价格竞争和专利期保护法》),该法案俗称《仿制药法》,自****年**月起正式实施,该法案创造了仿制药的现代审批体系。《仿制药法》实施后,美国仿制药行业进入了高速发展阶段,仿制药销售量占总处方量的比例不断上升,从上世纪**年代早期的**%增加到****年的**%。由于新药研发难度的增加和美国政府对使用仿制药的提倡,这一比例持续增加。****年,仿制药处方占总处方量的 **%,专利药处方占总处方量的**%;从金额来看,仿制药用药金额占药物总销售额的**%,专利药用药金额占药物销售额的**%。从时间上看,在****年之前,美国仿制药的处方量和用药金额占比都处于比较快速的提升趋势当中,******带来了增长的红利,从****年之后仿制药用药占比进入相对比较稳定的状态,******的业绩之中。从****年起,随着仿制药渗透率逐步达到稳定的状态,美国仿制药企的竞争更多的进入到存量竞争的时代,大型的并购陆续出现,******不断通过并购扩大市场份额,另一方面并购之后也相继带来了整合的难题和财务的压力。此外,从历史上看,FDA也存在仿制药积压的问题。此前截至****年**月*日,FDA积压包括****个简化新药申请(ANDA)和****个优先批准的补充(PASs)申请,同时每个ANDA批文的审评时间接近**个月。为了改善ANDA批文的积压及审评效率问题,美国于****年通过了GDUFA法案,该法案要求仿制药企业每年向FDA缴纳一定的费用,而FDA则加快清理申请积压并提高审评效率。截至****年底,FDA完成了**%的ANDA评审,仿制药申请的积压问题已经几乎消除。FDA加快仿制药审评对行业的竞争格局产生了重要影响。一方面在研和审评阶段的品种可以加快上市,利好行业的新进入者。另一方面也加剧了行业的竞争,对原有品种的价格产生了不利的影响。影响仿制药价格变化的因素不仅来自于审批政策变更导致的竞争格局的变化。另一方面也来自于下游医保方市场份额集中带来的上游仿制药企业议价能力的减弱。和国内相比,美国的药品批发市******:McKessen,AmerisourceBergen Corp(ABC)以及Cardinal Health,三者合计占有**%左右的市场。所以整个市场发展的总体趋势是让采购的体量最大化,比如大型零售药店与批发商合作以及PBM与批发商合作,通过提高采购量从而压低价格。再比如不同医院结合成GPO等模式,尽量扩大采购主体的量。另外单体药店结成联盟,由联盟去采购,亦可以增加谈判优势。另一个趋势则是药品批发商与大型零售药房之间的投资合作,比如CVS与Cardinal Health在**********Red Oak,进行仿制药采购(其采购量占美国仿制药采购量的近三分之一),而Walgreens和ABC也有股权上的合作。间接来看,批发商和零售药房结合在一起,目的也是为了扩大量的优势以压低价格。*、仿制药竞争,各家奇招尽出美国仿制药市场规模大,各大仿制药企也为了争夺这块诱人的蛋糕尽显招。其主要方式包括资本并购、开发高难度品种、研发升级布局创新药、布局生物仿制药、打造一篮子产品、争取抢占***天市场独占期和寻找竞争格局良好的特色品种等资本并购比如一些******由于业绩出现波动的概率更大,为了缓和业绩波动同时扩充产品线,******提升市场份额的重要手段。但并购之后的整合往往也******业绩。一个显著的例子就是全球知名的仿制药企业Teva。全球最大的仿制药巨头Teva的发展历程亦是不断并购的历程。****年美国Hatch-Waxman法案颁布,美国仿制药市场迎来新机遇。Teva通过一系列专利挑战和并购,拓展市场和产品管线,仿制药与专科药齐头并进,依托欧美市场,成长为全球规模最******在**亿美元体量以上的收购案即有:****年Teva以**亿美元收购IVAX,****年以同样的价格收购Barr,之后以**亿美元和**亿美元收购Ratiopharm和Cephalon,****年***亿美元收购阿特维斯仿制药业务。为了完成并购,公司背负了巨额的债务,总额达到***亿美元。****年其财务费用支出超过**亿元,叠加核心产品Copaxone的收入降低以及仿制药行情的下跌,让****年Teva的经营状况雪上加霜。开发高难度仿制药或创新药在美国市场,多数普通的仿制药制剂面临较为激烈的竞争,这也导致其盈利能力有限,而大多数重磅原研药品种被仿制药巨头虎视眈眈,因此寻找进入壁垒高和盈利能力强的品种就成为很多仿制药企业的策略,该策略又可分为开发高难度的仿制药和研发创新药两种。以迈兰为例,****年公司总收入为***.*亿美元,同比增长**%,净利润为*.*亿元,同比下降**.**%******过百亿的营收,仅有*个产品的销售额超过*亿美元,其中贡献占比最大的肾上腺素注射笔Epipen的销售额达到**亿美元。Epipen作为公司的王牌产品,其NDA于****年获得FDA批准,****年被迈兰从Merck******DerPharma收购,当时的销售额仅为*亿美金左右。迈兰通过大力推广公众对过敏性反应的认知,并促使政府于****年签署了一项旨在帮助公立学校创建Epipen紧急供应的法案,显著提升了销售额。同时,迈兰通过改进该预填充注射笔并申请专利,提升了产品使用简便性、安全性和独占性。从法规来看,作为一种药械结合的“复杂仿制药”,为了使FDA认为竞争产品是真正可用于替换的,该设备的患者必须在不经过额外训练的前提下就可以使用该设备,这就导致了一个完全类似于Epipen的仿品很难会在不违反Epipen的任何专利的前提下上市。此外,从技术上来看,作为激素类的预冲式注射笔,其对剂量等的要求非常高,若其它竞争厂商质量不达标则患者往往面临不准确剂量注射和不安全注射的风险。因此虽然此前陆续有仿制药获批,比如****年首次获得监管部门许可的Twinject以及****年赛诺菲获批的Auvi-Q,后续均因质量问题出现了召回事件。迈兰在肾上腺素设备市场所占份额一直维持在**%左右的水平。研发升级布局创新药从营收来看,******的营收构成以仿制药为主,但其利润来源却以少数难仿药或者创新药为主。面对仿制药领域日趋激烈的竞争,部分仿制药巨头也依托自己在工艺和剂型等方面的优势布局创新药。当然,由于和传统的大型跨国药企在基础研发方面还有一定差距,对于仿制药龙头企业来说,一般具备相对不错的现金流和资金水平,通过并购来获得一些高壁垒的品种和技术也不失为一种进度较快、切实可行的手段。其中Teva由于布局较早,成果落地和业绩提升也更加明显。还是以Teva为例,其在收购ActavisGenerics之前,创新药部门实力已较为雄厚,专科药收入与仿制药营收差距微弱。****年专科药收入达**亿美元,****年则增加到**亿美元,Teva的专科药收入甚至可以排进制药巨头前三十强。盈利方面,创新药部门是Teva的主要利润来源,****-****年间,平均每年贡献盈利达**.*亿美元,占公司总盈利的**.*%以上;相比之下,仿制药部门只有**.*亿美元,仅占公司总盈利的**.*%。布局生物仿制药生物仿制药即原研生物药在专利保护到期后,其他企业利用已有数据进行简化生产并批准上市的等效生物制药产品(通常需要做部分I/III期临床试验)。由于生物药通常分子量大且结构复杂,难以完全复制,而且不同于化药,生物药没有分子式,无法证明两者的分子和结构完全一致,因此生物仿制药是指和专利药分子相似,生物等效性和有效性相似的药物,通常称为Biosimilars或Follow-on Biologics,其并非是原研药的复制品,而是类似物。生物仿制药申请的时间和费用介于化学仿制药和专利药之间,这给生物仿制药带来了更高的进入壁垒和附加值,使生物仿制药有很强的吸引力。抢跑:挑战专利争取首仿以美国市场为例,有研究表明处方药在专利到期后的一个月内,通常有两家仿制药上市,此时的产品价格和市场竞争环境较好,是仿制药企业盈利的最佳时机。美国仿制药企通常从以下三个方面布局:打造一篮子产品。拥有一篮子产品组合的企业一定程度上可以避免单一产品盈利的大幅波动,并力争抢夺专利到期后的第一波仿制药替代机会,这也是美国大型仿制药企不断通过并购来扩充产品线的原因。此外,较多数量的产品也可以使美国仿制药企在面对下游购买方时具备更大的议价权。争取抢占***天市场独占期。争取最好的价格,这是大部分仿制药巨头实现利润最大化的常见做法。公开资料显示,美国几家规模较大的仿制药企******。以“百忧解”(Prozca,Fluoxetine)为例,原研厂家为礼来,其在****年化合物专利到期前,于****年提交了***专利,将百忧解的专利期后延到****年。****年,Barr Labs提交了“百忧解”的仿制药申请,并对***专利提出PIV专利挑战,声称该专利涉及“重复专利”而无效。虽然一审法院判决Barr败诉,但****年*月上诉法院判定Barr胜诉,从而获得***天独占期。寻找竞争格局良好的特色品种。除打造一篮子品种并争取获得***天市场独占期外,仿制药企业还可以去寻找一些竞争格局良好的特色品种,实现差异化竞争。如具有一定技术难度的缓控释制剂(国内制剂出口代表企业华海药业的拉莫三嗪和恒瑞医药的环磷酰胺就是典型案例)、注射剂型仿制药等。